Hefepilze (Virulenzmechanismen)
Hefepilze
Die Bedeutung der Candidosen hat in den letzten Jahrzehnten in vielen Bereichen der Medizin
zugenommen. Wie bei den Dermatophyten liegt hierfür die Ursache nicht zuletzt in der Verbesserung der medizinischen Versorgung: Der breite Einsatz von antibakteriellen Antibiotika insbesondere im orogastrointestinalen Trakt, immunsuppressive Behandlung bei rheumatischen Erkrankungen und anderen Autoimmunkrankheiten oder chronischem Asthma bronchiale, lebenerhaltende Langzeittherapien bei malignen Tumoren fördern unter anderem die Entstehung der Candidosen, ebenso wie die Schwächung der Abwehr durch chronische Krankheiten oder durch hohes Lebensalter. Hefepilze (Sproßpilze) sind dabei Einzeller, die sich durch Sprossung vermehren. Klinisch relevant sind besonders die imperfekten Hefen. Im Gegensatz zu echten Hefen (perfekte Hefen), die sowohl einevegetative als auch generative Entwicklung durchlaufen, ist die Vermehrung der imperfekten Hefen auf ungeschlechtliche Fortpflanzung beschränkt.
Die klinisch relevanten Hefen werden im wesentlichen durch die Gattungen Cryptococcus, Candida, Trichosporon, Malassezia und Rhodutorula vertreten.
Candida
Diese Gruppe der Hefen besteht aus 155 Species. Sie können als Kontaminanten saprophytär auftreten oder als pathogene Species vor allem bei immunsupprimierten oder geschwächten Patienten sogar bis zum Tode führen. Candida species haben generell runde bis ovale vegetative Zellen, die sich durch Sprossung vermehren. Unter bestimmten Bedingungen können sich Blastosporen verlängern und Pseudomycel bilden, ebenso kann echtes Mycel vorkommen.
Hefebesiedelung im Orogastrointestinaltrakt
Die Auswirkungen und Bedeutung einer Besiedelung des Orogastrointestinaltraktes mit
fakultativ-pathogenen Sproßpilzen wie Candida albicans werden zur Zeit in der Fachwelt kontrovers diskutiert. Faßt man die unterschiedlichen Meinungen zu fakultativ-pathogenen und anderen opportunistischen Hefen zusammen, schälen sich im wesentlichen folgende Meinungsbilder heraus.
Einige Autoren der Laienveröffentlichungen überzeichnen die klinischen, virulenten Möglichkeiten der genannten Keime zum Teil in grotesker Weise.
Das Spektrum der durch opportunistische Hefen verursachten Krankheitsbilder ist unkritisch
aufgebauscht wodurch insbesondere ängstliche Patienten in panische Ängste vor diesen Keimen verfallen. Sie bringen ihre Symptome in Zusammenhang mit einer möglichen Besiedelung und werden zu sogenannten Mykophobikern. Solche unseriösen Aussagen sind grundsätzlich abzulehnen und schaden dem Ansehen der klinischen Mykologie.
Andererseits zählen einige Gastroenterologen Sproßpilze immer noch zum physiologischen Bestandteil der Darmflora, im Sinne von "zum autochtonen Keimspektrum gehörig". Es mehren sich vor allem aus mykologischer und immunologischer Sicht die Hinweise, daß es sich hier um einen fakultativ-pathogenen Keim mit enormem Potential handelt. Gerade die Tatsache, daß Candida albicans nur im Warmblüterorganismus existieren kann, zeigt, daß er im Laufe der Koevolution verschiedenste Eigenschaften entwickelt haben muß, das menschliche Immunsystem zu umgehen.
Grundsätzlich muß man bei der intestinalen Mykoflora zwischen passageren, kommensalen und primär pathogenen Mikroorganismen unterscheiden.
Die passagere Mykoflora wird mit der Nahrung aufgenommen und ohne weiteren Einfluß für den Organismus wieder eliminiert. Das bedeutet, daß man grundsätzlich beim Nachweis von Hefen im Stuhl nicht von einer Darmmykose sprechen darf. Eine Darmmykose ist in der Regel mit einem Pilznachweis im Stuhl verbunden, nicht jedoch aber der Pilznachweis im Stuhl mit einer Darmmykose. Die entscheidende labordiagnostische Aussage muß dahingehend erweitert werden, daß man bei einem positiven Hefenachweis im Stuhl versucht, mit spezifischen labordiagnostischen Untersuchungsmethoden passagere Hefebesiedelung auszuschließen.
Fließender Übergang zur pathologischen Form
Die kommensale Mykoflora ist ein Bestandteil der intestinalen mikrobiologischen Flora, die Hefen haben sich im Rahmen der Passage vermehrt, sie bilden Kolonien, ihr Stellenwert in der Homöostase des Systems ist allerdings noch nicht ausreichend bekannt.
Es handelt sich bei den Besiedlern des Verdauungstraktes meist um Candida-Arten, die bei normaler Immunabwehr für den Wirt keine schädigende Wirkung besitzen. Allerdings ist der Abergang zur pathologischen, und damit kommen wir zur dritten möglichen Beziehung zum Wirt, nämlich der infektiösen Mykoflora, fließend.
Wie unterscheiden sich infektiöse und passagere Wirtsbeziehungen?
In dem Moment, wo Hefen infektiös die Schleimhäute besiedeln, wo sie die Schleimhäute schädigen, wo sie invasiv in Schleimhäute einwachsen, bedienen sie sich Virulenzmechanismen, die im wesentlichen, und das ist der heutige Stand der Erkenntnis, auf vier differenzierbaren Ebenen ablaufen.
1. Die Fähigkeit, an Wirtsepithelien zu adhärieren.
2. Die Fähigkeit der Hefen, morphologisch ihre Struktur zu verändern. Man unterscheidet hier die Hefeform von der Mycelform (phenotype-switching).
3. Die Produktion von proteolytischen Enzymen, wie die Phospholipase A2, alkalische und saure Phosphatase, Katalasen, Koagulasen, Keratinasen und insbesondere als wichtigstes bis dato bekannte Enzym der proteolytischen Virulenz: die sekretorische Aspartatprotease (sAP).
4. Die Fähigkeit, nachdem die Hefen von Makrophagen aufgenommen worden sind, die Phagozytosepotenz dieser amöboiden, für das Immunsystem so wichtigen Zellen, durch kompetetive Enzymhemmung zu blockieren und somit wie in einem trojanischen Pferd sich versteckend, im Darmschleimhautbereich auch durch andere immunkompetente Systeme nicht erkennbar zu sein.
Interessant sind die biologischen Möglichkeiten, die sich Candida albicans bei der Produktion der sekretorischen Aspartatprotease eröffnet. Es kommt zu einer Zerstörung von verschiedenartigsten Epithelgeweben. Die Keratinozyten werden angegriffen, ebenso wie das sekretorische IgA und IgM, welches biochemisch gespalten wird. Insbesondere die Spaltung des IgA und die Ausschaltung der Makrophagen sind natürlich Faktoren, die die immunbiologische Potenz der Darmschleimhaut ganz nachhaltig stören, so daß die Riethsche Aussage, eine virulente Hefebesiedelung im Darm stellt das Kriterium einer Immunschwäche dar, nichts hinzuzufügen ist und aktuell molekularbiologisch belegt ist.
Routinediagnostik der Hefen erweitern
Entscheidend für alle zellvermittelten immunologischen Reaktionen ist die Adhärenz des Mikroorganismus an den entsprechenden Epithelien. Vor allem die Freisetzung von Phospholipasen, die mit der Fähigkeit der Adhärenz und der Pathogenität korrelieren, führt zu Störungen der Membranpermeabilitäten.
Der Kontakt mit dem Candida-Oberflächenantigenen führt zur Zytokinausschüttung am Monozyten. Gleichzeitig können die veränderten Permeabilitäten zu Endotoxintranslokationen führen, so daß die kostimulierenden Faktoren, wie HLA-Typ B7 zur Verfügung stehen und die immunologische Kaskade zu überschießenden Reaktionen führt. In diesem Zusammenhang wird klar, weches verhängnisvolle Wechselspiel z B. zwischen Umweltschadstoffen, Candida-Kolonisation im Darm und den beobachteten Krankheitssymptomen besteht. Schwermetalle erhöhen die Endotoxinausschüttung von Darmbakterien, und ihre bakteriziden Wirkungen können freie Epitope zur Kolonisation von Candida albicans schaffen.
Faßt man die aktuelle molekularbiologische Vielfalt der Hefen zusammen, erscheint es zwingend notwendig, die Routinediagnostik im Bereich der Hefen um die aktuelle Bestimmung von Virulenzfaktoren zu erweitern. Hier kann u. a. das Apizym® von BioMerieux eingesetzt werden, ein Testsystem mit dessen Hilfe man 20 Enzymaktivitäten, unter anderem auch proteolytische Enzyme bei Keimen und biologischen Geweben nachweisen kann. Im oberen Teststreifen, auf der Abbildung mit 1 beziffert (vgl. Abb. 7), liegt ein Candida-albicans-Stamm vor, der keine proteolytischen Enzyme produziert, erkennbar an den nicht vorhandenen Farbrekationen im hinteren Teil des Teststreifens. Bei dem Candida-albicans-Stamm 2 (aus der Vagina isoliert), erkennbar an den dunklen Farbvariationen insbesondere an Position 16 und 18 ist eine deutliche Enzymaktivität nachzuweisen und läßt einen deutlichen Hinweis für adhäriende infektiöse Potenz zu.
Die Erkenntnis, daß Hefepilze offenbar so ausgefeilte Methoden entwickeln können, die körpereigene Abwehr des Wirtsorganismus zu unterlaufen, wird auch in die sogenannte Keimzahldiskussion einfließen müssen. Sie würde unter anderem das Argument entkräften, daß eine gewisse Anzahl pathogener Hefen im Darm oder in der Mundhöhle immunkompetenter Patienten durchaus normal sei. Dann ist zu fordern, daß Hefepilze prinzipiell nicht im Orogastrointestinaltrakt vorhanden sein dürfen, wie es in vorderster Front Rieth immer wieder unterstrichen hat.
Ein mikrobiologischer Störfall - eine ständige Gefahrenquelle
Ein pathogener Keim, den die Abwehr des Wirtes nicht mehr erkennen kann, der in der Lage ist, toxische Metaboliten zu bilden und dessen Population sich wie im Falle von Candida albicans unter günstigen Bedingen innerhalb weniger Zeit verdoppeln kann, ist auch für augenscheinlich Gesunde eine ständige Gefahrenquelle. Er stellt somit also einen mikrobiologischen Störfall dar, und es bedarf für seine Eradikation einer antimykotischen Therapiestrategie.
Welche Kriterien müssen also herangezogen werden, um bei einem positiven Candida-albicans-Nachweis im Stuhl oder Abstrich zu einer möglichen antimykotischen Therapiestrategie zu kommen? Dies sind das klinische Bild, die Keimqualität, die aktuelle Virulenz und die Keimquantität.