Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
Hintergrundinformationen und Therapiehinweise für die in der täglichen Praxis am häufigsten vorkommenden chronisch entzündlichen Darmkrankheiten (CED) gezeigt am Beispiel der Colitis ulcerosa und am Morbus Crohn (vgl. L. Schulze, U. Sonnenborn, J. Schulze 2002, ANG: Darmflora und chronisch entzündliche Darmerkrankungen).
Die Pathophysiologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ist nach wie vor nicht abschließend geklärt. Einigkeit besteht darin, dass es sich um ein multifaktorielles Geschehen handelt. Von Bedeutung sind eine genetische Prädisposition, verschiedene Umweltfaktoren sowie veränderte Immunreaktionen, die zur Zerstörung der mukosalen Barriere führen und durch die Darmflora ausgelöst bzw. unterhalten werden. Mikroorganismen sind wahrscheinlich auch an der Entstehung extraintestinaler Manifestationen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt, die zum Teil, vor allem als Arthritiden, schon Monate vor Beginn der Darmsymptomatik auftreten können.
Folgende Befunde sprechen für eine ätiologische Beteiligung der Darmflora bei CED:
- Entzündungsbeginn zumeist in Darmabschnitten mir hohen Bakterien-Konzentrationen
- Vermehrte Translokalisation von Bakterien und Bakterienbestandteilen
- Permeabilitätsstörung
- Erhöhte Antikörperspiegel gegen Zellwandbestandteile ubiquitärer Mikroorganismen
- Verlust der Toleranz gegenüber der eigenen Darmflora
- Wirksamkeit von Probiotika in Enterokolitis-Tiermodellen
Therapeutischer Effekt durch:
- Antibiotika oder Darmlavage
- Anlage eines Ileostomas
- Austausch der Darmflora (Klysmen mit Stuhlaufschwemmung gesunder „Spender“)
- Therapie mit probiotischen Arzneimitteln
CED durch überschießende Immunantwort
Im Gastrointestinaltrakt stehen die immunkompetenten Zellen des darmassoziierten Immunsystems in ständigem Kontakt mit einer Vielzahl von Antigenen. Dieser physiologische Zustand wird als „kontrollierte Entzündung“ beschrieben. Für die Aufrechterhaltung dieser mukosalen Homöostase ist eine Balance zwischen proinflammatorischen und antiinflammatorischen Stimuli erforderlich. Aus Abb. 1 wird deutlich, wie Verschiebungen des mikroökologischen Gleichgewichts entstehen können. Die Suche nach Suszeptibilitäts-Gen-Orten hat bei Morbus Crohn-Patienten zur Entdeckung des Gens NOD2 (Syn. CARD) geführt, welches schätzungsweise bei bis zu 20% der Erkrankten gefunden wird. NOD2 wird in Monozyten exprimiert und aktiviert den nukleären Transkriptionsfaktor NFkB, der eine Schlüsselrolle in der entzündlichen Immunantwort einnimmt. Wie Bakterien diese Signalkaskade beeinflussen ist im Ansatz bekannt und könnte einen interessanten Zusammenhang zwischen genetischer Determination und auch umweltbedingten Einflüssen aufdecken.
Verlust der immunologischen Toleranz
Sämtliche Immunzellpopulationen der intestinalen Limina propria weisen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine vermehrte Aktivierung auf. Einen solche überschießende Reaktion gegen normale Bestandteile des Darm-Inhaltes wird für die Auslösung und für die Verstärkung der Entzündungen im Darm verantwortlich gemacht. Eine Aktivierung von T-Helfer-Zellen führt zu einer Vermehrung der Antikörper-Produktion durch intestinale B-Zellen. Bei Gesunden überwiegen im Gastrointestinaltrakt mukosaprotektive IgA-Antikörper. Bei CED-Patienten wird vermehrt das für das schleimhautständige Immunsystem untypische IgG nachgewiesen. Diese IgG-Antikörper reagieren mit zytoplasmatischer Proteinen residenter Bakterien, bei Morbus Crohn noch ausgeprägter als bei Colitis ulcerosa. Bei CED-Patienten wurden unabhängig von der klinischen Aktivität der Erkrankungen in den Fäzes viele mit Antikörpern (IgA, IgG und IgM) besetzte Anaerobier gefunden und als Zeichen einer reduzierten immunologischen Toleranz interpretiert.
Mikrobiologische Befunde bei CED
Auf der Suche nach einem spezifischen Pathogen, das CED auslöst oder unterhält, wurden umfangreiche mikrobiologische Untersuchungen vorgenommen. Im Stuhl oder in Gewebeproben aus dem Kolonepithel von CED-Patienten fanden sich im Vergleich zu Gesunden häufig veränderte Bakterienspektren und - konzentrationen. So wurde z.B. bei der Colitis ulcerosa eine Verminderung der aeroben und anaeroben resistenten Flora und einer Vermehrung potenziell pathogener Keime (Klebsiella, Enterobacter, Proteus und Pilze) nachgewiesen. Es kommt bei Morbus-Crohn-Patienten nach Resektion der Ileozökalklappe oft zu einem „Overgrowth-Syndrom“. Es werden auch häufiger potenziell pathogene Keime in der Serosa und in mesenterialen Lymphknoten nachgewiesen als bei gesunden Kontrollen. Veränderungen der Darmflora im oberen Dünndarm finden sich bei Morbus-Crohn-Patienten in etwa einem Drittel der Fälle.
Bakterielle Translokation
Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gehen mit einer erhöhten Translokation von Darmbakterien aus dem Gastrointestintrakt in das Lymphsystem bzw. den Blutkreislauf einher. Eine systemische Endotoxinämie wurde im akuten Schub bei 88% der Colitis-ulcerosa-Patienten sowie bei 94% der Morbus-Crohn-Patienten gefunden. Dabei korrelierten die Endotoxine bzw. die Endotoxin-Antikörper im Plasma mit der Ausbreitung und der klinischen Aktivität der Erkrankung. Eine solche Endotoxinlast im Blutplasma kann z.B. durch eine Darmlavage verringert werden: innerhalb von 2-4 Tagen wurde ein Rückgang auf weniger als 25% des Ausgangswertes beobachtet (vgl. Leaky-Gut-Syndrom).
Sulfat-reduzierte Bakterien hemmen die Verwertung kurzkettiger Karbonsäuren.
Im Darm von Patienten mit Colitis ulcerosa wurden vermehrt Bakterien der Art Desulfovibrio desulfuricans gefunden, dem Hauptvertreter der Sulfat-reduzierenden anaeroben Darmbakterien. Diese produzieren große Mengen hochtoxisches Hydrogensulfid, welches die Aufnahme und den Metabolismus von Butyrat hemmt. Dadurch wird die Energieversorgung des Kolonmukosa empfindlich gestört und es entstehen Epithelschäden mit dem klinischen Bild der Colitis ulcerosa. Eine eingeschränkte Butyrat-Oxidation scheint sowohl im akuten Schub als auch in der Remission bei der Colitis ulcerosa von Bedeutung zu sein.
Therapeutische Konsequenzen
Die Beteiligung der Darmflora an der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen gilt inzwischen als gesichert. Mit Antibiotika, Salizylaten und probiotischen Arzneimitteln kann die intestinale Mikroökologie auf verschiedene Weise beeinflusst werden.
Moderne Arzneimitteltherapie mit Probiotika
Außer durch chemisch definierte Wirkstoffe wie Antibiotika oder Salizylate kann die intestinale Mikroökologie auch durch biologisch definierte, probiotische Arzneimittel beeinflusst werden. Das wissenschaftliche Interesse an dieser Therapiealternative hat durch moderne molekularbiologische Techniken, die Aufklärung grundlegender Mechanismen der interstinalen Mikroökologie und die Möglichkeit zur klaren Unterscheidung apathogener und pathogener Bakterien in den letzten Jahren einen deutlichen Aufschwung erfahren. Probiotika sind lebende, physiologische Mikroorganismen, die einen positiven Einfluss auf den Wirtsorganismus ausüben, indem sie die Balance seines intestinalen mikroökologischen Systems verbessern. Zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten werden probiotische Arzneimittel eingesetzt. Davon zu trennen sind die in Lebensmitteln enthaltenen Probiotika. Nahrungsmittel wie z.B. Joghurt dienen der Ernährung und unterliegen anderen, weniger strengen Anforderungen als ein Arzneimittel und dürfen nicht den Anschein eines Arzneimittels erwecken.
In der CED -Therapie mit probiotischen Arzneimitteln liegen Erfahrungen für Escherichia coli Stamm Nissle 1917, Laktobazillen und andere Milchsäurebakterien sowie Saccharomyces boulardii vor.
Kasuistiken und Pilotstudien
Erste Erfolge ermöglichte die Applikation von Klysmen mit Stuhlaufschwemmungen gesunder Spender. Dadurch wurde z. B. ein Patient beschwerdefrei, der zuvor wegen einer ausgeprägten Colitis ulcerosa eine tägliche Prednisolondosis von 30 mg nicht unterschreiten konnte. Die erstmals seit 11 Jahren ohne Steroide oder andere Medikamente bestehende, endoskopisch bestätigte Remission hielt über sechs Monate an. Bei weiteren 55 Patienten führten eine Darmlavage und das anschließende Klysma mit der Stuhlaufschwemmung in über der Hälfte der Fälle zu einer langfristigen Symptomfreiheit oder deutlicher Besserung.
Ähnlich langanhaltende Remissionen konnten durch die Kombination von Antibiotika mit der anschließenden Gabe apathogener E. coli-Stämme (E. coli Nissle 1917 bzw. E. coli Pingel) in ca. 80 % der Fälle erzielt werden.
Es bestehen weiterhin positive Erfahrungen zur Kombination von 5-ASA-Präparaten und E. coli Stamm Nissle 1917.
Wirkprinzipien probiotischer Arzneimittel
Die Wirkmechanismen probiotischer Arzneimittel sind Gegenstand intensiver Forschung. Wichtige Eigenschaften der Probiotika sind unter anderem die Wachstumshemmung von pathogenen Mikroorganismen, z. B. durch die Produktion antimikrobiell wirksamer Substanzen (sog. Mikrozine), die Stärkung der intestinalen Barrierefunktion und das „Training“ des Mukosa-assoziierten Immunsystems. Ein Beispiel hierfür ist die Verhinderung der Aktivierung von NFkB.
Für E. coli Stamm Nissle 1917 wurde eine immunmodulatorische Wirkung nachgewiesen. Diese wird auf sein einmaliges LPS zurückgeführt, welches bei keinem anderen Bakterium gefunden wurde. Der Stamm E. coli Nissle 1917 produziert mindestens 2 Mikrozine und besitzt besondere metabolische Aktivitäten. Auf diese Weise schützt E. coli Stamm Nissle 1917 vor pathogenen Keimen und fördert die Regeneration der zerstörten Mukosa. Eine weitere Eigenschaft dieses E. coli-Stammes, die sich besonders günstig bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen auswirkt, ist die Bildung der für die Ernährung der Kolonozyten essentiellen kurzkettigen Karbonsäuren.
Die Mikroorganismen im Darm kommunizieren untereinander und mit dem Darmepithel („Quorum sensing“ und „Crosstalk“). Durch die Gabe von E. coli Stamm Nissle 1917 wird die intestinale Mikroflora positiv beeinflusst.